Adrenergic Drugs

１、Adrenergic Synapse

交感神経終末に取り込まれたtyrosineは、tyrosine hydroxylaseによりDOPAとなり、DOPA decarboxylaseによりDopamineとなる。DopamineはDopamine-β-hydroxylaseにより Norepinephrine(NE)になり、vesicular amine transporterによりvesicleに取り込まれ、貯蔵される。刺激が終末にくると電位依存性Caチャネルが開き、Ca++が流入すると、 vesicleがシナプス前膜と融合し、NEが遊離される。遊離したNEはシナプス後膜のαあるいはβ受容体と結合し情報を伝える。シナプス前膜にある autoreceptorにも働き、NEの合成や遊離を抑制する。不用となったNEの大部分は、シナプス前膜にあるNE transporterにより取り込まれ、再利用される。その他、NEはMAOやCOMTにより一部分解される。 Dopamine、 NorepinephrineおよびEpinephrineの代謝はここをクリック (cathecol.html)

２、アドレナリン受容体と薬理作用

受容体	組織	作用
α1	大部分の血管平滑筋	収縮
	瞳孔散大筋	収縮（瞳孔散大）
	立毛筋	立毛
	ラット肝細胞	グリコーゲン分解
	心臓	収縮力増強
α2	中枢シナプス後膜	神経伝達
	血小板	凝集
	神経終末（シナプス前膜）	autoreceptor
	一部の血管平滑筋	収縮
	脂肪細胞	脂肪分解阻害
β１	心臓、腎臓	収縮力と心拍数増強
β2	呼吸、子宮、血管平滑筋	弛緩促進
	骨格筋	Ｋ流入促進
	ヒト肝細胞	グリコーゲン分解
β3	脂肪細胞	脂肪分解促進
	膀胱	膀胱平滑筋弛緩
D1	平滑筋	腎血管拡大

1948年、Ahlquistによりαとβ受容体が提唱される。
1967年、Landsらにより、β1とβ2受容体の存在が報告される。


３、代償性反射（Compensatory reflex）
代償性反射が、交感神経作動薬の心循環反応を決定するのに重要 な働きをしている。
交感神経作動アミンは、α作用により血圧を上昇させる。この血圧上昇は、頸動脈洞や
大動脈弓の圧受容体を刺激して、代償性反射を引き起こす。つまり、迷走神経の緊張が
おこり、交感神経緊張の低下が生じ、徐脈や心拍出量の低下がおこる。
従って、β作用のない薬物は心臓に対してほとんど作用を生じない。

４、交感神経に働く薬物

　ａ、直接型アドレナリン作動薬 (adre-agonist.html)

　ｂ、アドレナリン受容体遮断薬 (adre-blocker.html)

receptors	agonists	antagonists
nonspecific α	norepinephrine epinephrine	phenoxybenzamine phentolamine ergotamine
α1	phenylephrine methoxamine	prazosin bunazosin
α2	clonidine	yohimbine
nonspecific β	isoproterenol	propranolol pindolol
β1	dobutamine denopamine	atenolol metoprolol
β2	salbutamol salmeterol	butoxamine
β3	mirabegron
D1	dopamine

　ｃ、間接型アドレナリン作動薬

ephedrine	Norepiの遊離作用と受容体刺激作用
amphetamine
methamphetamine	NorepiおよびDAの遊離促進と取り込み阻害
tyramine	神経終末からnorepiを放出する。

　ｄ、アドレナリン作動性ニューロン遮断薬

reserpine	生体アミンを枯渇させる。
guanethidine	カテーコルアミンの遊離抑制（CA-antireleaser）。 続いて、アミンを枯渇させる。
bretylium	カテーコールアミンの遊離抑制。アミンを枯渇させない。
α-methyldopa	顆粒に取り込まれ、false transmitterとして働く。

　ｅ、アドレナリン作動および遮断薬の臨床応用

薬物作用の分類	疾患への適応
α1作動薬	低血圧症、鼻粘膜充血、 局麻薬と併用しその作用延長、
α2作動薬	高血圧症
β1作動薬	心不全、ショック（epinephrineを使用）
β2作動薬	気管支喘息
β3作動薬	過活動膀胱（overactive bladder）
D1作動薬	ショック
α1遮断薬	高血圧症、末梢血管障害：血管α1B 排尿障害（前立腺肥大症）：膀胱α1D、前立腺α1A 褐色細胞腫の診断
β遮断薬	不整脈、狭心症の予防、心不全、 高血圧、心筋梗塞の再発予防

５、αおよびβ受容体を介する細胞内情報伝達系

１）α1受容体

α１作動薬が受容体に結合すると、受容体の細胞内第３ループに結合しているＧ蛋白のGαqに GTPが結合し、活性化される。活性化されたGαqは、phospholipase C（PLC） を活性化する。 PLCは、phosphatidylionositol bisphosphateを加水分解し、DAG（diacylglycerol）と IP3が生じる。DAGはPKCを活性化する。一方、IP3は小胞体からCa++を遊離させ、 Ca++-dependent protein kinaseを活性化する。

２）α２およびβ受容体

α２受容体の刺激は、Ｇαi（抑制性Ｇ蛋白）を介してadenylate cyclaseを抑制する。 一方、β1およびβ2受容体刺激は、Ｇαs（刺激性Ｇ蛋白）を介してadenylate cyclaseを活性化 する。ACにより産生されたcAMPは、protein kinase A (PKA)を活性化する。

各種薬物を用いた動物実験（i.v.投与）

[1] phenylephrine（α）60nmol/Kg とnorepinephrine（α>>β）8nmol/Kg は、血圧を上昇させるが、 vagusによる反射により心拍数は変化しない。epinephrine（α＝β）18nmol/Kg は、α作用で血圧 上昇、β作用で心拍数増と血圧低下。isoproterenol（β）1nmolo/Kg は、心拍数増と血圧低下。 [2] prazosin（α1阻害）100nmol/Kg を前処置してから、epinephrineを投与すると、血圧低下部分は 変化なし。isoproterenolでは変化なし。 [3] B-HT920（α2 ）400nmol/Kg では、末梢では血圧上昇作用、中枢にも働き長期の血圧低下作用 がある。 [4] vagusを電気刺激すると心拍数と血圧の低下が見られる。神経節を電気刺激すると上昇が 見られる。 [5] acetylcholine 8nmol/Kg は、vagus刺激と類似。histamine 4nmol/Kgは強い血圧低下作用がある。 英国薬理学会作成のシミュレーションソフトを用いた。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（三木、久野）
Download for Acrobat Reader