麻酔薬（Anesthetics）

Ａ．全身麻酔薬（General anesthetics）
　全身麻酔薬は中枢神経系に働き、以下の４つの作用を引き起こす。
　（１） 意識喪失、（２）筋弛緩、（３）鎮痛、（４）自律神経反射の消失

　全身麻酔薬は吸入麻酔薬と静脈麻酔薬に分類されるが、現在最もよく用いられる全身麻酔薬は静脈麻酔薬の
　propofolである。propofolは意識喪失効果のみで、筋弛緩と鎮痛効果はほとんど得られない。したがって、
　短時間作用型の静脈麻酔薬、筋弛緩薬、麻薬性鎮痛薬であるpropofol、rocuronium、fentanil（またはremifentanil）を
　使用するバランス麻酔（balanced anesthesia）が、現在の主流である。吸入麻酔を用いない全身麻酔を全静脈麻酔
　（TIVA：total intravenous anaesthesia）と呼び、propofolの出現後、急速に広まった。

　麻酔前投薬は、全身麻酔の導入、維持を円滑にし、手術の時の有害反射を予防する目的で麻酔をかける前に
　投与する。　�@鎮静や不安の除去に 鎮静薬を、�A疼痛閾値の上昇に鎮痛薬を、�B気道分泌の抑制に抗コリン
　薬を、�C迷走神経反射の抑制に 抗コリン薬を、�D胃酸分泌の抑制 H2ブロッカーを用いる。

１、吸入麻酔薬（Inhalation agents）
　肺から吸収・排泄が速く、麻酔の深度調節が容易であるが、装置が必要である。
　1842年アメリカのLongがエーテルを初めて首の腫瘍摘出に使用。
　1844年とWellsが笑気を抜歯に使用。1846年Mortonがエーテルを抜歯に利用。
　1847年イギリスのSimpsonはクロロホルムを無痛分娩に使用。
　1956年　Halothaneが新しい吸入麻酔薬として登場した。

　望ましい吸入麻酔薬の条件として、�@室温で容易に気化する、 �A麻酔作用が強力で低濃度で使用できる、
　�B安全域が広い 、�C血液溶解度が低く、導入・覚醒が速やかである、 �D生体内代謝率が低い、
　�E麻酔作用が可逆的で残存効果がない、�F適度な筋弛緩作用を有する、�G有害な自律神経反射を抑制する、
　�H気管支刺激症状がなく、気管支拡張作用を有する、�I呼吸抑制、循環抑制作用が少ない 、
　�J不整脈誘発作用が少ない 、�K臓器毒性が少ない、などが挙げられる。

２、吸入麻酔薬の強さ
　麻酔薬の強さは、最小肺胞濃度（minimum alveolar concentration、MAC）により定量的に示される。
　MACは、皮膚侵害刺激に対する反応が、投与された患者の５０％に見られなくなる場合の
　吸入麻酔薬の肺胞濃度である。MACが小さいほど吸入麻酔薬の作用が強い。

３、血液への溶解度
　血液／ガス分配係数（blood/gas partition coefficient）は、平衡状態に達した吸入麻酔薬の濃度に対する
　血液中の吸入麻酔薬の濃度の比であり、吸入麻酔薬の導入と麻酔からの回復の指標となる。
　例えば、血液／ガス分配係数が小さいnitrous oxideは、吸入麻酔薬の導入と麻酔からの回復が速い。

１）Ether
　Etherは、引火性であり、導入と覚醒に時間がかかり、現在では用いられないが、Guedelの麻酔深度の
　記載は有用である。

Ether麻酔の深度	状態
第I期（痛覚消失期）	意識は不完全ながら保たれる。酩酊様状態、痛覚は弱くなる。 Halothaneはこの時期は認めにくい。
第II期（興奮状態）	意識はなくなる。高位中枢からの抑制が除かれるので、興奮状態となる。
第III期（外科的手術期）	延髄の呼吸・循環中枢を除き、全般的に抑制される。
第１相	筋肉の弛緩、眼振、呼吸は確保
第２相	筋肉の弛緩、眼球の固定、手術によい時期である。
第３相	著しく筋肉の弛緩、瞳孔散大
第４相	呼吸が弱くなる、血圧が低下
第IV期	延髄の麻痺、あらゆる反射の消失

２）nitrous oxide (笑気, N₂O)
　笑気は、無色無臭の非引火性ガスで、水に溶ける。
　鎮痛作用は強いが、麻酔作用は弱いので、単独では使用しない。
　呼吸抑制はなく、また循環器系に対してもほとんど作用はない。
　笑気吸入中止後、すぐに空気を吸入させると、拡散速度の速い笑気が、肺胞内に拡散し、
　肺胞内酸素分圧を低下させ、低酸素血症を引き起こすので、数分間酸素吸入をする。
　骨髄抑制作用があり、貧血や白血球減少を引き起こす可能性がある。

３）halothane
　halothaneは、引火性のない揮発性麻酔薬である。麻酔作用はかなり強い。
　鎮痛、筋弛緩作用は弱いので、笑気や筋弛緩薬を併用する。
　呼吸中枢の抑制作用があるので、呼吸管理が必要である。
　気管支拡張作用があるので、喘息や肺気腫にも使用可能である。
　心筋抑制作用と血管拡張作用があるので、血圧の低下をきたしやすい。
　心筋伝導系のアドレナリン感受性を高めるので、不整脈を起こしやすい。
　子宮筋の弛緩作用があり、弛緩性出血をおこす場合がある。
　ときには、肝機能障害や悪性高体温症を引き起こすことがある。
　肝障害のため、現在では用いられなくなった。

　 　　　　
　　　　halothane

４）isoflurane
　心筋抑制がほとんどない。体内で代謝されないので肝障害が少ない。
　halothaneより導入、覚醒が速い。脳血流の増加作用あり。
　用量依存性の呼吸抑制作用あり。不整脈が少ない。気管支刺激作用あり。

　　
　　　isoflurane

５）sevoflurane
　我が国で最も多く使用されている。導入と覚醒が速い。用量依存性の呼吸抑制作用あり。
　強い鎮痛作用ある。CO₂吸着剤のソーダライムやバラライムにより分解され、腎毒性のある
　compound Aが生じる。

６)desflurane
　2011年から使用可能となった、本邦で最も新しい吸入麻酔薬。気道刺激性が強く、全身麻酔の
　維持にのみ使用。沸点が22.8度と他の揮発性吸入麻酔薬と比較して低い。手術室の室温が
　desfluraneの沸点以上になる可能性があるため、加熱装置の附属する気化器が必要となる。
　血液/ガス分配係数は0.45と小さく、覚醒が速やかである。
　MACは6.6と揮発性麻酔薬の中では最も高く、医療経済的観点からは欠点といえる。


４、吸入麻酔薬の性質まとめ　

Ｂ．静脈麻酔薬 (intravenous anesthetics)　

静脈麻酔薬は、脳に達すると20秒ほどで無意識になり、興奮期が出にくい。
再分布より、脳内濃度は減少し、効果がなくなる。

１、barbiturate静脈麻酔薬
　超短時間作用のthiopentalやthiamylalが用いられる。呼吸抑制と循環抑制がある。
　副交感神経刺激作用とヒスタミン遊離作用がある。

２、ketamine
　phencyclidine誘導体である。意識消失や鎮痛作用の他に、活発な大脳辺縁系の覚醒波を示すので、
　解離性麻酔薬（dissociative anesthetics)と呼ばれる。体表面の強い鎮痛作用を示す。
　脊髄後角からの上位中枢に至る痛覚伝達を抑える。2007年より麻薬指定となる。

３、propofol
　他の麻酔薬と構造が全く異なる。thiopentalに匹敵する速さで麻酔効果が得られる。呼吸抑制作用がある。
　肝障害作用はない。麻酔の維持導入に用いられている。GABA-A受容体に働くと考えられている。
　禁忌：小児（集中治療における人口呼吸中の鎮静）、妊産婦。

　
　　　　propofol

4、fentanyl
　fentanylは麻薬性鎮痛薬で、選択的μ-オピオイド受容体アゴニストとして作用する。
　全静脈麻酔（TIVA）として用いられている。

　remifentanilは、作用発現までの時間が短く（約1分）、かつ消失も早く（5〜10分）、
　超短時間作用型鎮痛薬である。こちらもTIVAに用いられるが、術後疼痛が得られないのが、
　fentanylとの違いである。

５、neuroleptanalgesia (NLA)
　鎮痛薬（fentanyl）と鎮静薬（droperidol）の併用で、意識の存在下で、周囲に無関心となり、
　手術可能な無痛状態をもたらす。心臓への直接作用はないが、fentanylは呼吸抑制作用がある。
　変法として、diazepamとpentazocinも用いられる。

Ｃ．麻酔薬の作用機序

１、Meyer-Overtonのリポイド説（1900）
　麻酔薬の作用強度は、その薬物のオリーブ油への溶解度に比例する。
　この説は、多くの矛盾点も存在する。

２、膜蛋白説
　麻酔薬が膜蛋白質の受容体やイオンチャネルに働く。最近はこの説が有力である。

１）　GABA-A受容体あるいはNicotinic Ach受容体に働き、チャネルの特性を変化させる

　

左図：GABA-A受容体は、5つのサブユニット（５量体）からなり、それぞれのサブユニットは4膜貫通ドメイン（TM)からできている。Enfluraneに感受性のあるアミノ酸（赤色数字）267番のアミノ酸がTM2に、288番のアミノ酸はTM3にある。(Nature, 389, 385, 1997） 右図：PropofolおよびdesfluraneのNicotinic Ach受容体内での結合部位がX線解析で明らかにされた。 灰色の円柱が４つのTMで、１つのサブユニットを構成している。黄色とピンク及びオレンジ色は麻酔薬の入る空間を示している。（Nature, 469, 428, 2011）

２）抑制性シナプスＫ^＋チャネル（IKAn）を活性化する （Nature Neurosci.,2, 1999)。