気分障害治療薬（Drugs for Mood disorders）

気分障害は、これまでの「躁うつ病」とほぼ同じであるが、単極性障害（うつ症状のみの大うつ病と気分変調症）と
双極性障害（躁とうつ症状を繰り返す）に分けられている。感情障害を主症状とし、人格の荒廃を来さない。
うつ病の生涯有病率は約6.5％で、女性は男性の2倍である。双極性障害は人口の約１%に見られる。
双極性障害のうつ病エピソード（双極性うつ病）は、過少診断されがちで、難治例が多く、自殺のリスクが高く、
躁転リスクがあるなどの問題を抱えている。

Ａ．抗うつ薬（Antidepressants）

１、 うつ病の症状
　ほとんどすべての 活動と娯楽への興味や喜びの消失、他人に理解できない苦悩や悲哀 感、
　強い自責の念、朝に症状が強い。思考障害はない。15%が自殺を企てる。
　

２、 抗うつ薬の発見と生体アミン仮説

１） 生体アミンを枯渇させるreserpine投与でうつ状態になる。

２） 抗結核薬のiproniazidを投与した患者の気分が高揚 する。 　　　この作用がMAO阻害によることが明らとなる。

３）imipramineなどのアミン取り込み阻害薬 が治療効果を示す。

４） うつ病患者で、脳脊髄液中の、NEとその代謝物（HVA、MHPG）の減少がみられ る。

５） うつ病患者で、脳脊髄液中の5-HIAA減少がみられる。

６）PET解 析で、側頭葉や中縫線核において、5-HT1A受 容体の減少がある。

７）原因遺伝子：現在不明である。統合失調症と双極性障害の間に遺伝的つながりがあることが示された。 　　２疾患の共同解析で、CACNA1C、ANK3、ITIH3-ITIH4領域の3座位が両疾患と関連していた。 　　特に、L型電位依存性カルシウムチャネルのCACNA1Cは双極性障害（躁鬱病）で最も注目されている。 　　神経栄養因子：うつ病で血中BDNFレベルが低下している。抗うつ薬投与で動物の脳内BDNFが増加する。

　　 　　　

３、 うつ病の治療薬

抗うつ薬 の分類	作用機 作、特徴および副作用
三環系抗うつ薬 　　（tricyclic antidepressants）	NEと5-HTに 対しては、取り込み抑制が受容体遮断作用より強い。 抗ACh、 抗His作 用がある。正常人にはほとんど作用なし。 効果が出るのに3-4週かかる。その間、思考力や集中力の低下をきた す。 抗コリン作用は強く、口渇、便秘、頻脈、排尿障害などがみられる。 その他、起立性低血圧（α1の遮断による）。緑内障には禁忌。
四環 系抗うつ薬 　　（tetracyclic antidepressants）	ACh性受 容体の遮断作用は弱い。抗5-HT、抗α２、抗Hist作 用がある。 有効スペクトルが広い。不安、不眠、食欲不振に有効。 速効性で抗コリン作用は少ない。
選択的セロトニン再取り込み阻害薬 　　（selective serotonin-reuptake 　　　inhibitors, SSRI）	副作 用が少ない。不安障害（パニック障害、恐怖性障害、 外傷後ストレス障害、強迫性障害など）にも有効。 Lithiumや他のserotonin作用薬との併用によりセロトニン症候群 （錯乱、発熱、ミオクローヌス、筋硬直など）が生じることがある。
セロトニン・ノルアドレナリン再取り込み阻害薬 　　（serotonin-norepinephrine 　　　reuptake inhibitors, SNRI)	第４ 世代薬であり、5-HTとNorepiの 取 り込みを同程度に阻害し、他の受容体との親和性を示さないのが特徴である。抗うつ効果はSSRIよりも強く、5-HT1Aの脱感作が速いため に、より速効性である。 抗コリン作用はほとんどない。卒中後のうつ病 にも有効。不安障害 にも有効。
ノルアドレナリン作動性・特異 的セ ロトニン作動性 抗うつ薬 　　（noradrenergic and specific 　 　serotonergicantidepressant, NaSSA)	セロトニン神経のシナプス前α2ヘテロ受容 体を阻害し、セロトニンの遊離を加させる。増加したセロトニン は、後シナプスの5-HT1受 容体（抗うつ効果）を選択的に活性化さ せる。5-HT2や3受容体を阻害するので焦燥感や衝動性などの副作用が出に くい。また、ノルアドレナリン神経に対してもシナプス前α2受容体を阻害しノル アドレナリンの遊離を増加させる。トランスポーターの阻害作用は弱 い。

　（注）MAO阻害薬は、肝障害や薬物相 互作用を起こしやすいので、製造中止となっている。
　　　　同じくMAO阻害薬のselegilineもうつ病には使用されない。

　（注）双極性うつ病の躁転リスクは、SSRIでは2-3%、三環系抗うつ薬では11%位、SNRIではSSRIより少し高い。
　　　　従って、双極性うつ病には抗うつ薬（特に三環系抗うつ薬）を単独で用いることは推奨されない。

　
　　 　imipramine　

　 　　
　　　fluvoxamine　

４、imipramineの作用機作の模式図

imipramineは、１２ 回膜貫通型アミントランスポータを抑制することにより、 遊離 されたNAや5-HTの 再取り込みを阻害 する。

Imipramineの治療効 果発現までに時間がかかる理由 Imipramine投与初期においては、5-HTの再取り込み 抑制によりシナプス間隙の5-HTが 増加するが、これにより前シナプス膜の5-HT1A autoreceptorが 活性化され、神経発火頻度 の抑制と5-HT遊離の抑制が起こるので、シナプス間隙での5-HTのレベルは増加しない。 しかし、1-2週間経つと、シナプス前のautoreceptorは脱感作され、発火頻度 と5-HT遊 離の 抑制がとれ、シナプス間隙の5-HTが増加するようになる。さらには、 後シナプス膜の5-HT受容体 のsensitizationも生じるために、5-HTの作用が増強される。 また、後シナプス膜のβ受容体のdown regulationも生じ る。β受容体の変化は抗うつ作用の 基本に関係していると考えられるが詳細は不明である。

５、 各薬物の薬理活性の比較

分類	薬物	取り込み 阻害など	NE RI (nM)	5-HT RI (nM)	鎮静作用	抗Mus作用
三環系	imipramine	HTNE	37	1.4	++	+++
	desipramine	NEHT	0.8	17.5	+	+
	amitriptyline	HTNE	35	4.3	+++	+++
	nortriptyline	NEHT	4.4	18.5	++	++
四環系	mianserin	シナプス前 α2阻害	71	4000	+++	+
	maprotiline	NEHT	11	5900	++	++
SSRI	fluvoxamine	5-HTに 選択的	1300	2.2	+	+
	paroxetine	5-HTに 選択的	40	0.1	+	0
	sertraline	5-HTに 選択的	900	1.0	+	0
SNRI	milnacipran	NEとHTに 選択的	83	9.1	0	0
	duloxetine	NEとHTに 選択的	7.5	0.8	0	0
NaSSA	mirtazapine	NEとHTの取り込み阻害は、α受容体阻害よりも弱い。			+	0

　　抗Mus作 用：抗ムスカリン作用、　
　　 RI：取り込み阻害をIC50値 （nM）で表示。数字が小さいほど阻害 作用が強い。

　

Ｂ．抗そう薬（Antimanic drugs)

１、 そう病の症状
　不 眠、多弁、他人への干渉、観念奔逸、病的意欲亢進、社会的逸脱行為などが見られ る。

２、 治療薬

　１）Lithium carbonate
　1949年にLithiumがそう病に有効なことが発 表され た。　　

薬理作用	そう・うつ病ともに有効である。 作用発現までに数日から数週かかる。従って、急性患者には向精神薬を用いる。 70-80%のそう・うつ病の発病を押さえる予防効果がある。 治療の初期血中濃度は、0.8-1.2meq/Lである。 類似した薬物は現在のところ知られていない。
副作用	体内 に蓄積されやすく副作用が出やすいので、 TDM（Therapeutic drug monitoring）が必要である。 1.5meq/Lを越えると中毒症状がでる。 悪心嘔吐などの消化器症状、多尿、振戦、全身倦怠などが生じる。 長期投与により、皮膚症状、瀰漫性甲状腺肥大や 心臓、腎臓の障害がでることがある。
作用機序	Na-K-ATPase活性 抑制、 adenylatecyclase活 性抑制、 phosphatidylinositides代謝回転抑制、 GSK3活性抑制、 IMPase活性抑制などがあげられているが、正確な機序は不明で ある。

　 ２） Mood-stabilizing anticonvulsants ：carbamazepine, valproate, clonazepam
　　 てんかんで、そう病を発症した患者が、抗てんかん薬でそう症状が改善したことか ら、
　　用いられるようになり、気分安定薬と呼ばれている。抗てんかん作用に比べて、抗そう作用は発現
　　までに時間がかかるので、抗てんかん作用とは、作用機作が異なると考えられている。
　　最近、これらの気分安定薬が、lithiumと同じく、IP₃レベルの低下を引き起こすことが示された。

　３） Lamotrigine
　抗てんかん薬の治療を受けている患者で葉酸欠乏が見られたので、抗葉酸作用を持つ薬物として
　lamotrigineが見出された。双極性障害の気分エピソードの再発と再燃抑制の作用がある。
　重大な副作用としてStevens-Johnson症候群やLyell症候群が現れることがある。
　グルクロン酸転移酵素で代謝されるので、グルクロン酸抱合に影響を与える薬物（valproateやcarbamazepineなど）
　との併用には注意が必要である。

Ｃ、 話題

うつ 病では、セロトニンシグナル伝達系の異常があることが知られている。5-HT-1B受容体は、自己 受容体として
知られているので、この受容体と結合する遺伝子を探索したところ、p11（S100-EFハンド蛋白ファミリー）を見出した。
両者の結合部位は細胞膜であった。p11は、抗うつ薬や電撃痙攣刺激によりラット脳 で増加したが、うつ病モデル
動物脳やうつ病患者脳では減少していた。p11の過剰発現により、5-HT-1B受容体の反応性増加がみられ、
また抗うつ薬投与で見られるマウスの行動を再現できた。p11ノックアウトマウスで は、うつ病様の行動、
5-HT-1B受容体の反応性低下、抗うつ薬効果の減少が見られた。以上のことより、p11に よる5-HT-1B
受容体のダイナミックな調節が、うつ病の病態に関与している可能性を示唆している。
（P.Svenningsson et al, Science, 311, 77, 2006）

117研究のメタアナリシス（患者2万5千人）により、新世代の12種の薬物について効果を 比較した。
４薬物「escitalopram、mirtazapine、sertraline、venlafaxine」は、 他の薬物「fluoxetine、paroxetine、reboxetine」に比べて
有効性が高かった。reboxetineは 最も有効性が低かった。中でも２薬物「escitalopramとsertraline」は 最も認容性が高く、
中断も少なかった。Sertralineが、 うつ病の初期治療に最適の選択薬である と考えられる。
（ A.Cipriani et al, Lancet 373, 746, 2009)

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（三木、久野）

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(2013/10/24)